1
Несмотря на то, что само открытие антидепрессантов оказалось случайным и неожиданным, уже вскоре учёная братия сумела-таки просечь, что к чему и откуда у препаратов такой эффект, поэтому в дальнейшем разработка всё новых лекарств этого направления шла уже несколько более целенаправленно. Во всяком случае, в полном соответствии тем моделям депрессии, которые стали создаваться.
Но вначале пришлось разобраться с тем, как же именно работают первые антидепрессанты, которые вообще разрабатывались как противотуберкулёзное средство, но неожиданно стали повышать пациентам тубдиспансеров настроение. И выяснилось вот что. Помните, я рассказывалпро то, как именно нейромедиатор помогает передать сигнал между нервными клетками и какие уборщики имеются в щели между нервными окончаниями? Так вот, у этого антидепрессанта (ипрониазид его называли) и ещё у парочки обнаружилось действие, мешающее ферментам окислять эти нейромедиаторы, переводя их в неактивное состояние. Таких ферментов, тут же обозванных моноаминооксидазами, или МАО, нашли два: МАО-А, которая резала на корню серотонин, норадреналин и совсем чуть-чуть дофамин, и МАО-Б, которая больше интересовалась дофамином. Первые антидепрессанты зарубали на корню деятельность обеих. Потому и давали так называемый «сырный» синдром: если увлекаться во время лечения сыром, особенно выдержанным, в котором много тирозина, да ещё и красным винцом его запивать, можно нарваться: из тирозина получится тирамин, из него — всё те же норадреналин, дофамин и серотонин в избытке (разлагать-то нечем) — и в итоге гипертонический криз с риском инфаркта или инсульта.
Стали гадать, как обойти эту проблемку. В итоге нашли вещества, которые блокируют избирательно МАО-А, не трогая ту, которая «Б». Ими оказались моклобемид и пиразидол (умеют, умеют фармакологи грязно ругаться!). Риск гипертонических кризов при несоблюдении спецдиеты снизился, все вздохнули с облегчением, но призадумались: а нет ли других путей?
И такие пути нашлись, когда открыли антидепрессанты о трёх головахкольцах, в частности, амитриптилин. Он был настолько эффективен, что стал своего рода золотым стандартом среди антидепрессантов — то есть, говоря об эффективности, все остальные сравнивались именно с ним. Как работали трициклики? Помните, одним из способов убрать медиатор из щели, куда его выплеснула клетка, был клеточный насос: выплеснул — всоси обратно, пригодится же! Так вот, трициклики этот насос вырубали. И нейромедиатор накапливался, продолжая облегчать прохождение нужных сигналов. Трициклики выключали этот насос неизбирательно: то есть, не всасывались обратно ни серотонин, ни норадреналин, ни дофамин. Соответственно, кое-какие побочные эффекты, связанные с их переизбытком, а также нарушением действия других нейромедиаторов, в частности, ацетилхолина, давали о себе знать: это и сухость во рту, и запоры, и задержка мочеиспускания, и усиленное сердцебиение, и куча других эффектов. Поэтому поиски идеала продолжились.
И привели к новой находке. К препарату, который выключал в основном серотониновый насос, то есть мешал его обратному захвату клеткой после передачи сигнала. А концепция о серотонине, как о гормоне (вернее, нейромедиаторе) счастья уже набирала обороты. Вот и появились на фармацевтическом рынке флуоксетпин, пароксетин, эсциталопрам и флувоксамин. Каждый со своим оттенком действия, поскольку и на другие процессы они влияли своими формулами неповторимо, но все они копили серотонин в щели между нервными окончаниями. Мужчины, правда, быстро обнаружили, что достигнуть эякуляции теперь стало труднее и дольше, но женщинам такой пикантный момент даже понравился.
Через некоторое время, когда страсти по серотонину чуть остыли, учёные пришли к выводу, что все же не им одним счастлив и радостен человек. И что оттенок у депрессий бывает довольно разным:где-то тревожная, а где-то откровенно вялая, апатическая, и это лишь навскидку. Да и не во всех случаях срабатывают антидепрессанты, копящие серотонин в синаптических щелях.
И стали появляться новые лекарства.
Какие-то, вроде страттеры и ребоксетина, мешали обратному захвату норадреналина, копя преимущественно его, чтобы получить активирующий эффект.
Какие-то блокировали обратное всасывание норадреналина и серотонина в паре, создавая эффект, схожий с действием трицикликов, и сравнимый с ними (золотой стандарт же!) по силе — это были венлафаксин, дулоксетин и милнаципран. Заодно удалось снизить влияние на ацетилхолиновые рецепторы, которым грешили трициклики.
Разработали и ещё один антидепресант двойного действия - он не давал клеткам всасывать обратно норадреналин и дофамин, что усиливало активирующий, стимулирующий и бодрящий эффект. Таковым оказался бупропион, неплохо показавший себя там, где царит апатия, отсутствие удовольствия от жизни и упадок либидо.
Следующей находкой были препараты, усиливающие чувствительность нервных окончаний к определённым нейромедиаторам, или агонисты. Нашлись такие, которые усиливают работу серотонина и норадреналина, одновременно блокируя те рецепторы, которые этой работе мешают и вызывают нежелательные побочные эффекты. Ими оказались миртазапин и миансерин. А также такой, который работал с серотонином, усиливая его действие на настроение, и одновременно блокировал ту часть чувствительных к серотонину рецепторов, которая давала неприятные побочные эффекты — им оказался тразодон, неожиданно полюбившийся мужчинам за способность усиливать эрекцию.
Не обошли вниманием и предшествующие в цепочке химических превращений серотонину вещества, или его прекурсоры: мол, дадим их побольше, а организм сам разберётся, на что лучше такое богатство потратить. Поэтому в аптеке появились L-триптофан и 5-НТР.
Ну и ещё одно направление не так давно охватили. Препарат агомелатин не трогает работу норадреналина и серотонина, не влияет на расщепление или обратный захват серотонина. Он лишь блокирует те же самые «вредные» для настроения серотониновые рецепторы, зато работает вовсю с другими, откликающимися на другое вещество мозга — мелатонин. И пока сложно объяснить, как это в сумме работает, исправляя депрессивное настроение, но работает же!
Как видите, пока уровень лекарственного вмешательства — это нейромедиаторы и чувствительные к ним нервные окончания. То есть, работа с симптомами и синдромами, как это делается сейчас при лечении подавляющего большинства хронических болезней, и не только психических. Потому и ищут генетики и нейрофизиологи, что же идёт вразнос при депрессиях. Может быть, когда-то это знание позволит исправить причину, а не рубить хвосты...
